Luigi Naldini "La terapia genica con cellule staminali ematopoietiche: dal laboratorio al letto del paziente" - 22 Gennaio 2015 ore 13.00

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Prof. Luigi Naldini, Direttore Divisione di Medicina Rigenerativa e Cellule Staminali, Istituto Scientifico San Raffaele, Milano

 

"La terapia genica con cellule staminali ematopoietiche: dal laboratorio al letto del paziente"

La terapia genica con cellule staminali emopoietiche (CSE) offre la possibilita’ di trattare  gravi malattie genetiche ed acquisite colpendo la patologia alla sua radice genetica. Le CSE sono prelevate dal paziente, modificate in laboratorio mediante l’inserzione nella cromatina di un gene terapeutico e poi reinfuse nel paziente. Il gene terapeutico puo’ essere una copia funzionale di un gene difettivo quando si voglia correggere un difetto genetico o un gene artificiale che istruisca una nuova funzione, ad esempio la capacita’ di aggredire un tumore o la resistenza ad un agente infettivo. Il gene terapeutico viene inserito tramite un virus ingegnerizzato (vettore) nella cromatina delle CSE che lo trasmettono a tutta la loro progenie e si auto-mantengono potenzialmente per tutta la vita dell’ospite. La progenie delle CSE corrette si dissemina nell’organismo e puo’ correggere la patologia conseguente a gravi malattie ereditarie quali immunodeficienze primarie, malattie del sangue e da accumulo e, in futuro, potrebbe combattere alcune forme di tumore e infezioni croniche. Rispetto al trapianto convenzionale di CSE da donatore sano, l’uso delle cellule del paziente geneticamente corrette elimina i rischi di rigetto e permette sia di ridurre la tossicita’ del regime di condizionamento somministrato prima dell’infusione delle CSE per favorirne l’attecchimento sia di aumentare l’efficacia della terapia incrementando il dosaggio del gene terapeutico. Questi vantaggi sono dimostrabili nella prima sperimentazione clinica al mondo di questa strategia attualmente in corso presso il nostro Istituto ed applicata al trattamento della Leucodistrofia Metacromatica, una malattia da accumulo invariabilmente letale e ad oggi senza alcun trattamento convenzionale efficace. Nei pazienti trattati con la terapia genica abbiamo osservato la ricostituzione stabile e quasi completa dell’emopoiesi con cellule geneticamente corrette accompagnata da un sostanziale beneficio terapeutico, in quanto la malattia non e’ piu’ comparsa o evoluta ulteriormente rispetto alle condizioni pre-trattamento. Per migliorare ulteriormente l’efficacia e la sicurezza della terapia genica stiamo sviluppando due nuove e potenti strategie finalizzate a: 1) regolare in modo stringente l’espressione del gene terapeutico sfruttando i microRNA cellulari; 2) mirare l’inserzione del gene terapeutico in un sito prescelto del genoma. Con la prima strategia si ottiene una espressione mirata del vettore nelle cellule mature, evitando la potenziale tossicita' nelle cellule staminale. Con la seconda strategia, il gene terapeutico viene inserito a valle del suo promotore endogeno, ripristinando cosi' sia la funzione sia il controllo fisiologico dell'espressione genica ed abolendo i rischi dell’inserzione semi casuale dei vettori virali. Abbiamo gia' saggiato queste strategie in modelli pre-clinici e dimostrato la possibilita’ di ottenere una correzione efficace e sicura della malattia. Combinando queste strategie si potranno ampliare significativamente le applicazioni della terapia genica in medicina ed offrire nuove speranze di cura a pazienti affetti da gravi malattie ereditarie o tumori.