Francesca Cutruzzolà "La riprogrammazione metabolica nelle cellule tumorali" 26 gennaio 2017 ore 17.00

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 Prof.ssa Francesca Cutruzzolà, ordinario di Biologia Molecolare, Dipartimento di Scienze Biochimiche “A. Rossi Fanelli”, “Sapienza” Università di Roma

 

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"La riprogrammazione metabolica nelle cellule tumorali"

La trasformazione delle cellule normali in tumorali coinvolge una serie di cambiamenti nel metabolismo cellulare che consentono la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule trasformate, assicurando energia e precursori metabolici, mantenendo l'omeostasi cellulare, e garantendo il potenziale ossidoriduttivo necessario allo svolgimento delle reazioni biochimiche, anche in condizioni di scarso apporto di nutrienti e ossigeno (1). Questi cambiamenti metabolici sono in grado di rispondere attivamente a un ambiente eterogeneo e in continuo cambiamento come quello tumorale. La flessibilità metabolica delle cellule tumorali è molto estesa e la strategia di riprogrammazione metabolica delle singole cellule può variare in base al metabolismo di partenza della cellula normale e in base al microambiente tissutale. Questa considerazione permette di comprendere meglio le specificità metaboliche dei singoli tumori e individuare nuovi bersagli terapeutici, anche mirati allo sviluppo di strategie terapeutiche personalizzate.

Come esempio, è noto che cellule di diversa origine possono utilizzare differenti substrati metabolici: oltre all'elevato consumo di glucosio, caratteristico di molti tumori e utilizzato in diagnostica oncologica come marcatore tumorale, poiché visualizzabile in tomografia a emissione di positroni (18F-PET), in molti casi sono utilizzate altre molecole come la glutammina e l'acetato.

 Tra le molte vie biosintetiche necessarie in molti tumori per garantire un flusso costante di precursori, i nostri recenti risultati hanno contribuito a chiarire l'importanza della via metabolica denominata SGOC (Serine Glycine One Carbon metabolism), che fornisce le unità monocarboniose necessarie alla biosintesi dei nucleotidi e controlla la produzione di NADPH e la metilazione del DNA (2-4), indicando anche possibili bersagli terapeutici e strategie d'inibizione (5-7).

Riferimenti bibliografici

1. Cairns, R.A. and Mak, T.K. The current state of cancer metabolism. Nature Reviews Cancer 2016, 16: 613–614 (e articoli seguenti del numero monografico).

2. Amelio I, Cutruzzolà F., Antonov A, Agostini M, Melino G. Serine and glycine metabolism in cancer. Trends Biochem Sci. 2014 Apr;39(4):191-8.

3. Paone A, Marani M, Fiascarelli A, Rinaldo S, Giardina G, Contestabile R, Paiardini A, Cutruzzolà F. SHMT1 knockdown induces apoptosis in lung cancer cells by causing uracil misincorporation. Cell Death Dis. 2014 Nov 20;5:e1525.

4. Giardina G, Brunotti, P, Fiascarelli A, Cicalini A, Costa MGS., Buckle AM, Di Salvo ML, Giorgi A, Marani M, Paone A, Rinaldo S, Paiardini A, Contestabile R, Cutruzzolà F. (2015) How pyridoxal 5'-phosphate differentially regulates human cytosolic and mitochondrial serine hydroxymethyltransferase oligomeric state. FEBS J. 2015 Apr;282(7):1225-41.

5. Paiardini A, Fiascarelli A, Rinaldo S, Daidone F, Giardina G, Koes DR, Parroni A, Montini G, Marani M, Paone A, McDermott LA, Contestabile R, Cutruzzolà F. Screening and in vitro testing of antifolate inhibitors of human cytosolic serine hydroxymethyltransferase. ChemMedChem. 2015 Mar;10(3):490-7.

6. Marani M., Paone A., Fiascarelli A., Macone A., Gargano M., Rinaldo S., Giardina G., Pontecorvi V., Koes D., McDermott L., Yang T., Paiardini A., Contestabile R., Cutruzzolà F. A pyrazolopyran-based compound preferentially inhibits the activity of human cytosolic hydroximethyltransferase and induces cell death in lung cancer cells. Oncotarget. 2016 Jan 26;7(4):4570-83.

7. Paiardini A, Tramonti A, Schirch D, Guiducci G, di Salvo ML, Fiascarelli A, Giorgi A, Maras B, Cutruzzolà F, Contestabile R. Differential 3-bromopyruvate inhibition of cytosolic and mitochondrial human serine hydroxymethyltransferase isoforms, key enzymes in cancer metabolic reprogramming. Biochim Biophys Acta. 2016 Nov;1864(11):1506-17.