Brunangelo Falini "La classificazione molecolare delle neoplasie acute mieloidi" - 9 Maggio 2013 ore 13.00

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Brunangelo Falini, Ordinario di Ematologia, Università di Perugia

 

"La classificazione molecolare delle neoplasie acute mieloidi"

La leucemia acuta mieloide (LAM) è dal punto di vista molecolare una malattia estremamente eterogenea.Questa eterogeneità genomica sta alla base delle differenze che si osservano nel quadro di presentazione clinica, nella risposta alla terapia e nella prognosi di questa forma leucemica. Pertanto, nel tentativo di personalizzare al massimo la strategia terapeutica, la citogenetica e FISH sono state utilizzate per suddividere i pazienti con LAM in tre categorie prognostiche: 1) favorevole, caratterizzata dalla presenza di  alcune alterazioni citogenetiche ricorrenti, tra cui la t(15;17); la t(8;21) e l' inv(16); 2) intermedia, che include in prevalenza i pazienti con LAM a cariotipo normale; e 3) sfavorevole, che comprende i casi di LAM  a cariotipo complesso o monosomico. Più recentemente, vari tipi di studi tra cui il sequenziamento globale del genoma leucemico, hanno permesso di ampliare le nostre conoscenze sul background molecolare della LAM a cariotipo normale che rappresenta quasi il 50% di tutti i casi di LAM. Le alterazioni genetiche che solitamente si associano a questa particolare forma leucemica sono le mutazioni. La mutazione più frequente, scoperta dal nostro gruppo nel 2005, è quella del gene NPM1 (nucleofosmina) (circa 60% di LAM a cariotipo normale) che codifica per una proteina multifunzionale a localizzazione nucleolare. Seguono, in ordine di frequenza, le mutazioni dei geni FLT3 e DNMT3A che sono riscontrabili in circa il 30% di LAM a cariotipo normale. Tutte queste mutazioni portano alla deregolazione di geni che normalmente controllano importanti funzioni cellulari, tra cui il trasporto nucleo-citoplastico (NPM1), le vie del segnale critiche per la proliferazione e sopravvivenza delle cellule staminali emopoietiche (FLT3), e i meccanismi epigenetici (DNMT3A), giocando così un ruolo chiave nel meccanismo di trasformazione leucemica. Oltre al suo indubbio significato biologico, la scoperta delle mutazioni dei geni NPM1, FLT3 e di un altro gene denominato CEBPA, ha avuto delle immediate ricadute sul piano clinico. Infatti, la ricerca di queste mutazioni permette di stratificare i pazienti con LAM a cariotipo normale in categorie a diversa prognosi, permettendo così di personalizzare la terapia. Per esempio, di decidere, sulla base di questi studi molecolari, quali siano i pazienti eligibili per la sola chemioterapia e quali invece richiedano un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche. L' impiego di tecniche di PCR quantitativa per identicare i mutanti NPM1 leucemici offre anche l’ opportunità di valutare la malattia minima residua in circa un terzo dei casi di LAM e di intervenire precocemente con la terapia di salvataggio, prima della recidiva ematologica. Inoltre, è prevedibile che l' identificazione di nuovi meccanismi di leucemogenesi mediati da queste mutazioni permetterà in futuro di sviluppare nuovi farmaci anti-leucemici intellligenti diretti contro le varie lesioni molecolari.


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