L'identificazione dei bersagli molecolari nelle neoplasie

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Nel 1971 comparve in letteratura la prima descrizione di un farmaco, il tamoxifen, che era in grado di rallentare la proliferazione delle cellule tumorali del carcinoma mammario bloccando l’azione del recettore per gli estrogeni. Successivamente si dimostrò che il recettore era presente in circa l’80% dei tumori mammari e che soltanto i tumori positivi rispondevano al farmaco. Il caso del tamoxifen fu il primo in cui la identificazione di un bersaglio molecolare nelle cellule tumorali condizionava la scelta terapeutica successiva. Nel 1987 si dimostrò che l’amplificazione del gene HER2, che codifica per la molecola c-Erb2, ha un ruolo  patogenetico nel carcinoma mammario. Nel 1999 si dimostrò che la terapia con Trastuzumab, un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca c-Erb2 era efficace nel trattamento del carcinoma mammario metastatico purchè fosse presente l’amplificazione del gene (25-30% dei casi di carcinoma mammario). Si rese quindi necessario identificare la presenza del bersaglio molecolare nelle cellule tumorali in modo da selezionare i casi curabili con il farmaco. Infine, nel 2004, si dimostrò l’efficacia di una nuova classe di farmaci, gli inibitori delle tirosin-chinasi (TKI), nell’indurre la regressione di tumori del polmone in cui era presente una mutazione attivante del gene EGFR. Dal 2004 ad oggi il numero di farmaci ad azione TKI che interagiscono specificamente con una molecola aggredibile (targetable) nelle cellule tumorali è cresciuto significativamente. Ciò comporta che la diagnosi istologica di neoplasia deve oggi essere corredata anche da uno studio molecolare delle cellule tumorali che evidenzi la presenza di eventuali bersagli aggredibili con farmaci specifici.

La necessità di una caratterizzazione molecolare delle neoplasie ha sollevato diversi nuovi problemi a cui si cerca di dare risposta. Il primo è quello di disporre di una quantità adeguata di tessuto tumorale che consenta di effettuare sia la diagnosi istologica che quella molecolare. Generalmente si suggerisce di preferire i prelievi bioptici a quelli citologici in quanto i primi sono più ricchi di cellule tumorali e consentono attraverso l’inclusione in paraffina di effettuare più test molecolari anche a distanza di tempo. Un altro punto cruciale è la scelta della tecnica da utilizzare. Infatti, in molti casi l’alterazione molecolare può essere identificata sia a livello proteico (immunoistochimica) che genico (sequenziamento diretto, RT-PCR mutazione specifica, FISH, sequenziamento NGS) utilizzando tecniche diverse. I criteri che orienteranno la scelta della tecnica saranno sensibilità e specificità, completezza dell’informazione, riproducibilità, facilità e rapidità di esecuzione, e costo.

La dimostrazione di un bersaglio molecolare nel tumore orienta la scelta terapeutica dell’Oncologo ed è quindi determinante per il paziente. Ciò implica che l’informazione debba essere certa e riproducibile. Per aumentare il livello di sicurezza le diagnosi molecolari su tessuto tumorale vengono eseguite in un numero ristretto di centri di riferimento che si sottopongono periodicamente a controlli di qualità esterni. Questa scelta si è dimostrata molto utile come evidenziato dalla elevatissima percentuale di pazienti che rispondono al trattamento farmacologico specifico in termini di regressione del tumore.

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