Marco Sandri "Autofagia e sistema ubiquitina-proteosoma in medicina: Ruolo nella fisiopatologia ed implicazioni terapeutiche" - 30 marzo 2017 ore 17.00

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Prof. Marco Sandri, ordinario di Patologia Clinica, Dipartimento di Scienze Biomediche, Università di Padova

 

"Autofagia e sistema ubiquitina-proteosoma in medicina: Ruolo nella fisiopatologia ed implicazioni terapeutiche"  

 La proteostasi, ovvero il controllo del turnover proteico e della qualità delle proteine sintetizzate, gioca un ruolo critico per la fisiologia della cellula e, conseguentemente, del tessuto e dell’ organismo. Gli organi post-mitotici sono estremamente sensibili ai cambiamenti della proteostasi. Il muscolo scheletrico e cardiaco hanno un elevato contenuto proteico e, per la loro funzione e sopravvivenza, dipendono da un sistema di controllo della qualità delle proteine molto sofisticato e altamente regolato. All’interno della proteostasi la degradazione proteica gioca un ruolo critico nell’ eliminazione non solo di tutte le proteine ma anche degli organelli che risultino danneggiati, non più funzionanti e potenzialmente tossici. I sistemi ubiquitina-proteasome ed autofagico-lisosomiale sono i sistemi degradativi che controllano l’emivita di più del 90% delle proteine e di tutti gli organelli. La loro eccessiva attivazione causa una perdita di proteine e di organelli che comporta una riduzione delle dimensioni cellulari (atrofia) e che, se persistente, conduce alla morte (autocannibalismo). D’altronde, una diminuita attività degradativa induce un accumulo di proteine malripiegate/danneggiate, con formazioni di aggregati proteici, e la comparsa di dis-/mal-funzione in diversi organelli (reticolo endoplasmatico, mitocondri, golgi, perossisomi). Questa condizione comporta un notevole stress energetico/metabolico/ossidativo che conduce alla degenerazione cellulare e alla morte. Una diminuita attività degradativa è presente e, secondo le più recenti teorie, è causa dell’invecchiamento cellulare. Inoltre, una riduzione dell’autofagia e del proteasoma è alla base della patogenesi di diverse malattie, incluse malattie neurodegenerative, cardiomiopatie e diverse distrofie muscolari. Attualmente esistono pochissimi farmaci che modulino questi due sistemi degradativi da poter utilizzare in clinica. Tuttavia, la regolazione di questi sistemi è influenzata dallo stile di vita. Infatti, la dieta e l’attività fisica agiscono su vie di segnale che sono importanti per la longevità e che, allo stesso tempo, regolano l’espressione e l’attività di enzimi critici del sistema ubiquitina-proteasoma e autofagico-lisosomiale. Aspettando trattamenti terapeutici più specifici, si può riattivare il turnover proteico tramite interventi nutrizionali che possono anche essere associati/combinati con l’esercizio fisico. Porterò, come esempio, i risultati di un clinical trial nutrizionale condotto su pazienti affetti da una grave distrofia muscolare.

La sfida dei prossimi anni è quella di capire i meccanismi molecolari che regolano l’attività di questi sistemi degradativi per generare dei farmaci che permettano sia di curare le patologie associate a difettosa proteostasi ma anche di contrastare l’insorgenza di malattie e di promuovere un invecchiamento in salute.


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